Kariera W wieku 16 lat dostał swoją pierwszą główną rolę jako Frankie Stechino w sitcomie ABC Chłopiec poznaje świat (1994–1997). Po swoim debiucie fabularnym w komedii Kevina Smitha Szczury z supermarketu (Mallrats, 1995), Suplee grywał głównie na dużym ekranie w takich filmach jak komediodramat Desert Blue (1998) czy kontrowersyjny dramat Więzień nienawiści (American History X, 1998). Suplee często brał udział w realizacjach Kevina Smitha – W pogoni za Amy (1997) i Dogma (1999), a także w komediach takich jak Ostra jazda (2000) i Ewolucja (2001), dramacie Blow (2001), a wraz z Denzelem Washingtonem zarówno w biograficznym dramacie sportowym Tytani (2000) jak i dramacie Nicka Cassavetesa John Q (2001).
Popularność wśród telewidzów zyskał w roli Randy’ego Hickeya, tępego przyjaciela Earla Hickeya (Jason Lee) w sitcomie NBC Na imię mi Earl (2005–2009). W uznanym przez krytyków dramacie Jima Sheridana Bracia (2009) wystąpił w roli Sweeneya. Wziął udział jako Spencer w jednym z odcinków serialu FX Wilfred (2011).
Życie prywatne W 2006 ożenił się z Brandy Lewis, córką Geoffreya Lewisa i młodszą siostrą Juliette Lewis. Mają dwie córki: Francis Clementine (ur. 23 czerwca 2005) i Billie Grace (ur. 2007).