Represje popowstaniowe zaowocowały kolejną reformą administracyjną z 31 grudnia 1866 r. Utworzono 10 guberni, w tym siedlecką, w skład której wchodziło 10 pomniejszonych terytorialnie powiatów. W skład powiatu radzyńskiego wchodziły wówczas miasta: Międzyrzec Podlaski, Radzyń Podlaski, Wohyń (od 1 stycznia 1870 r. osada) i gminy wiejskie: Biała, Brzozowy Kąt, Jabłoń, Kąkolewnica, Lisia Wólka, Milanów, Misie, Paszki, Siemień, Sitno, Suchowola, Tłuściec, Zahajki, Żelizna, Żerocin. Stan ten utrzymał się do początków XX w., kiedy to w 1912 r. powstał projekt utworzenia guberni chełmskiej, w skład której wchodziły wschodnie tereny powiatu radzyńskiego. Reszta powiatu weszła do guberni lubelskiej, która przejęła te tereny po zlikwidowanej wtedy guberni siedleckiej.
W czasie I wojny światowej tereny powiatu radzyńskiego weszły w skład (od 1915 r.) tzw. zarządu niemieckiej komendy etapów Ober-Ost. Nie przyłączono ich do powstałego w listopadzie 1916 r. Królestwa Polskiego, posłużyły jako moneta przetargowa w niemieckich układach z Centralną Radą Ukraińską w lutym 1918 r., kiedy to w zamian za zboże odstąpiono Ukrainie tereny aż po sam Radzyń. Koniec wojny zapobiegł wejściu układu w życie.