W styczniu 2018, po rezygnacji złożonej przez Mihaia Tudosego, PSD i jej koalicjant ALDE zgłosiły jej kandydaturę na stanowisko premiera Rumunii. 17 stycznia prezydent Klaus Iohannis desygnował ją na ten urząd. Tym samym stała się pierwszą kobietą na tym stanowisku w historii kraju. 29 stycznia 2018 parlament udzielił jej rządowi wotum zaufania. Tego samego dnia członkowie gabinetu zostali zaprzysiężeni przez prezydenta, rozpoczynając urzędowanie.
W maju 2019 została pełniącą obowiązki przewodniczącego Partii Socjaldemokratycznej, gdy dotychczasowy lider Liviu Dragnea został osadzony celem odbycia kary pozbawienia wolności. Na kongresie w czerwcu tegoż roku wybrano ją na nową przewodniczącą partii. W październiku 2019 parlament uchwalił wobec jej rządu wotum nieufności. Urząd premiera sprawowała do 4 listopada 2019, gdy na czele rządu stanął lider liberałów Ludovic Orban.