W 1841 roku wstąpił na Uniwersytet w Lipsku, gdzie porzucił swe wcześniejsze zainteresowania muzyką i poezją na rzecz filozofii. W 1843 roku otrzymał doktorat na podstawie pracy nt. „Etyki” Spinozy. Wykazywał duże zdolności do języków, opanowując, oprócz języków klasycznych, łaciny i greki, również arabski, perski i sanskryt. Rozpoczął tłumaczenie Upaniszad dla Schellinga, a następnie kontynuował badania nad sanskrytem pod kierunkiem Franza Boppa, pierwszego uczonego badającego języki indoeuropejskie w sposób systematyczny. To pod wpływem Schellinga Müller zaczął wiązać historię języka z historią religii. W tym okresie Müller opublikował swoją pierwszą książkę, niemieckie tłumaczenie Hitopadesi (Hitopadeśa), zbioru indyjskich bajek.
W roku 1845 Müller pojechał do Paryża studiować sanskryt u Eugène Burnoufa. To właśnie Burnouf zachęcił go, aby korzystając z rękopisów dostępnych w Anglii, przetłumaczył całą Rygwedę.