Hipoteza o wzajemnym wpływie czterech soków była obecna u Hipokratesa, a została spisana przez jego zięcia i ucznia Polibosa w dziele O naturze człowieka (znanym pod łacińskim tytułem De natura hominis) wchodzącym w skład zbioru Corpus Hippocraticum. W ciągu kilku stuleci dodano do niej kolejne elementy, zwłaszcza związane z ogólną budową świata, reprezentowane w arystotelizmie. Patologia humoralna, odwołując się do uwarunkowań fizjologicznych, zrywała z etiologią odwołującą się do zrządzeń bogów, czyli stała w opozycji do medycyny teurgicznej. Według tej koncepcji ciało ludzkie podlegało prawom obejmującym całą przyrodę, a więc lekarz powinien znać całość natury. Wiązane było to z czwórpodziałem natury, w który wierzono również w innych dziedzinach, na przykład w cyklu pór roku i istnieniu czterech żywiołów, a także czterech (występujących w dwóch parach) podstawowych cech materii: ciepła, zimna, wilgotności i suchości. Najwcześniejsze wersje zakładały raczej dualizm. Związek między fizjologią humoralną a porami roku miał objawiać się w typie wymiotów, które zimą miały być śluzowate (zimne i wilgotne), wiosną krwiste (ciepłe i wilgotne), latem żółciowe (ciepłe i suche), a jesienią czarnożółciowe (zimne i suche).