W lipcu 2017 powołana w skład Komisji Europejskiej, w której objęła funkcję komisarza do spraw gospodarki cyfrowej i społeczeństwa. W 2019 wybrana ponownie na eurodeputowaną, zrezygnowała jednak z objęcia mandatu, pozostając członkinią KE. W nowej Komisji Europejskiej kierowanej przez Ursulę von der Leyen, która podjęła działalność 1 grudnia 2019, otrzymała stanowisko komisarza do spraw innowacji i młodzieży. W maju 2023 została kandydatką partii GERB na urząd premiera, w konsekwencji z czym w tym samym miesiącu zrezygnowała z funkcji komisarza. Misja utworzenia przez nią rządu w maju 2023 zakończyła się niepowodzeniem.
W toku dalszych negocjacji doszło do porozumienia między koalicjami skupionymi wokół partii GERB i stronnictwa Kontynuujemy Zmianę celem utworzenia rządu na okres półtora roku. Pozwoliło to w czerwcu 2023 na powołanie rządu Nikołaja Denkowa z PP; ustalono nadto, że po 9 miesiącach zastąpi go Marija Gabriel. Była komisarz w nowym gabinecie objęła urzędy wicepremiera oraz ministra spraw zagranicznych. Zgodnie z koalicyjnymi ustaleniami 5 marca 2024 premier ogłosił dymisję rządu. Marija Gabriel otrzymała misję utworzenia rządu, jednak dotychczasowi koalicji nie doszli do porozumienia.