Gra zaczyna się w dniu Festiwalu Miecza. Twierdzę nawiedza potężny wojownik Dante, który zabija mistrza Zakonu. Morduje także próbujących go zatrzymać wojowników. Brat Kyrie – Credo (zarazem generał zakonu) nakazuje Nero by powstrzymał zamachowca na czas przybycia wsparcia. Dante i Nero toczą zaciekłą walkę, która stanowi wprowadzenie do właściwej rozgrywki i pozwala graczowi zapoznać się ze sterowaniem postacią. Podczas opuszczania zawalającego się po walce budynku, miasto atakują demony. Nero dostaje zadanie odszukania Dante. Po pokonaniu demonów w mieście trafia do opuszczonego miasteczka górniczego, gdzie spotyka wielkiego ognistego demona Beriala i pokonuje go. Po walce trafia do lodowej Twierdzy Fortuna. W trakcie wędrówki spotyka wojowniczkę Zakonu Glorię. W twierdzy odnajduje sztuczną duszę – Anima Mercury i przy jej udziale aktywuje pradawne "Ostrza Gyro". Z ich pomocą rozbija wielki obraz Jego Świętobliwości. Znajduje za nim ukryty tunel prowadzący do podziemnej części twierdzy. Okazuje się, że rezyduje tam szalony naukowiec – Agnus, który na życzenie Jego Świętobliwości zmienia członków zakonu w demony i hoduje własne za sprawą Yamato (katany brata Dante). Głównym celem jest ożywienie gigantycznego posągu i stworzenie Superdemona – "Zbawcy".