Po serii sukcesów 22 września 1942 został mianowany przez Adolfa Hitlera szefem sztabu generalnego armii lądowej i generałem piechoty (z pominięciem stopnia generała porucznika). Funkcję przejął od Franza Haldera. Na jesieni 1942 r. Zeitzler namawiał Hitlera do wycofania 6 Armii Friedricha Paulusa spod Stalingradu. Hitler odmówił, lecz po kapitulacji 6 Armii Zeitzlerowi udało się go przekonać do strategicznych odwrotów spod Moskwy i Leningradu.
Po klęsce pod Stalingradem napisał, że mówił Hitlerowi, iż stracić pod Stalingradem ćwierć miliona żołnierzy jest równoznaczne z załamaniem się podstawy całego frontu wschodniego. Stwierdził też, że rozwój wydarzeń potwierdził że miał rację. Niepowodzenie niemieckiej ofensywy w łuku kurskim w lipcu 1943 r. oraz klęska krymska zniechęciły Zeitzlera, który kilkakrotnie próbował złożyć dymisję. 30 stycznia 1944 wraz z gen. Jodlem awansowany na generała pułkownika. Na początku lipca 1944 z powodu przebytego udaru mózgu udał się na urlop zdrowotny. 20 lipca 1944 r. zdymisjonowany. W styczniu 1945 r. Adolf Hitler zwolnił go z armii i pozbawił prawa noszenia munduru. Zeitzler zmarł 25 września 1963 r.