Od 1951 do 1953 sprawował funkcję wiceprzewodniczącego Liberalno–Demokratycznej Partii Niemiec, a do 1967 jej sekretarza generalnego. W 1967 zastąpił Maxa Suhrbiera w roli przewodniczącego ugrupowania. W 1960 został powołany w skład Rady Państwa zostając jej wiceprzewodniczącym (do 1989). Od 1967 zasiadał w Prezydium Rady Krajowej Frontu Narodowego Niemieckiej Republiki Demokratycznej.
thumb|left|220px|Manfred Gerlach wraz z ministrem Hansem-Joachimem Heusingerem w grudniu 1989
6 grudnia 1989 został wybrany przewodniczącym Rady Państwa Niemieckiej Republiki Demokratycznej jako następca Egona Krenza. Do czasu zmiany konstytucji NRD pełnił obowiązki głowy państwa. Po zjednoczeniu Niemiec w 1990 znalazł się wśród członków Związku Wolnych Demokratów (Bund Freier Demokraten, BFD) oraz FDP. W listopadzie 1993 wystąpił z partii po tym, jak został oskarżony o wydawanie władzom sowieckim członków LDPD.