Po powrocie do kraju, w 1980 brał udział w pracach nad nową konstytucją. W 1980 został deputowanym Kongresu Narodowego (parlamentu). W latach 1998-2000 był dyrektorem honduraskiego przedsiębiorstwa telekomunikacyjnego Hondutel. W styczniu 2006 objął stanowisko przewodniczącego Kongresu Narodowego.
30 listopada 2008 Micheletii poniósł porażkę w prawyborach Partii Liberalnej na stanowisko kandydata w wyborach prezydenckich w listopadzie 2009. W głosowaniu zdobył 26% głosów, przegrywając z Mauricio Villedą, który uzyskał 54% głosów.
P.o. prezydenta Hondurasu
Po odsunięciu od władzy przez wojsko prezydenta Manuela Zelayi 28 czerwca 2009, Micheletti jako przewodniczący Kongresu Narodowego, przejął funkcję szefa państwa. Tego samego dnia został zaprzysiężony jako tymczasowy prezydent Hondurasu.