Po wybuchu II wojny światowej Warszawa trafiła pod okupację niemiecką. Po utworzeniu w październiku 1940 przez Niemców getta, Dom Sierot znalazł się po stronie aryjskiej. Niedaleko od utworzonej granicy getta, przy ul. Chłodnej 33, znajdował się gmach Państwowej Szkoły Handlowej im. J. i M. Roeslerów. Pomiędzy Domem Sierot a Szkołą Handlową nastąpiła wymiana lokali, a Janusz Korczak i dyrektor Szkoły zobowiązali się wzajemnie zwrócić sobie budynki w stanie niezniszczonym. Przeniesienie Domu Sierot z Krochmalnej do getta nastąpiło przypuszczalnie w ostatnich dwóch dniach października lub na początku listopada 1940. Nowy lokal był mniejszy, nieprzystosowany do potrzeb zakładu opiekuńczego dla dzieci. Mieszkało tam również kilka rodzin żydowskich.
21 października 1941 Niemcy wydali zarządzenie o zmianie granic getta i wyłączeniu z niego m.in. terenów po zachodniej stronie ul. Żelaznej. Dom Sierot z ul. Chłodnej przeniesiono do gmachu Towarzystwa Wzajemnej Pomocy Pracowników Handlowych i Przemysłowych przy ul. Siennej 16 (z drugim wejściem od ul. Śliskiej 9). Była to trzecia i ostatnia siedziba Domu Sierot.