Wraz z II rozbiorem Rzeczypospolitej w 1793 r. Sulmierzyce przeszły pod administrację pruską (z przerwą 1807–1815). Od 1819 roku miasto należało do rodu von Thurn-Taxis. Mieszkańcy brali aktywny udział w Wiośnie Ludów 1848 roku. Sulmierzycki batalion liczący 300 osób odznaczył się 22 kwietnia w bitwie o Odolanów, a okoliczni chłopi rozbili pruski oddział spieszący na odsiecz z garnizonu w Ostrowie. W 1862 odbyła się tu manifestacja narodowa, w której wzięło udział 7000 osób. Odsłonięto podczas niej pomnik Sebastiana Klonowica, powstały z fundacji Poznańskiego Towarzystwa Przyjaciół Nauk. Działały tu między innymi Towarzystwo Oświaty Ludowej i Towarzystwo Czytelni Ludowych. W 1895 r. miasto zostało połączone wąskotorową linią kolejową, na której była stacja kolejowa Sulmierzyce, z odległym od 20 km Miliczem.
Traktat Wersalski przywrócił w 1920 r. Sulmierzyce Polsce, ponownie wytyczając granicę wzdłuż zachodnich przedmieści. W konsekwencji jedyne połączenie kolejowe miasta uległo zawieszeniu aż do 1945 r. W 1932 miasto włączono, razem z całym powiatem odolanowskim do powiatu ostrowskiego, a w 1934 roku, wraz z wsią Chwaliszew, do powiatu krotoszyńskiego. W okresie międzywojennym w miejscowości stacjonowała placówka Straży Granicznej I linii „Sulmierzyce”.