Choroba i śmierć mały|Cud przy trumnie św. Kazimierza, fresk Michelangelo Palloniego z 1692 w kaplicy św. Kazimierza w katedrze wileńskiej Królewicza zaczęły coraz bardziej trapić dolegliwości. Okazało się, że jest chory na gruźlicę. Późną wiosną 1483 r. został odwołany do Wilna. Pomimo postępującej choroby brał udział w zarządzaniu państwem. Z tego czasu pochodzą dokumenty, które Kazimierz podpisywał w zastępstwie podkanclerzego. Pod koniec 1483 r. wraz z ojcem Kazimierz wybrał się w podróż do Lublina na zjazd szlachty królestwa. Ze względu na stan zdrowia pozostał jednak w Grodnie. Król po otrzymaniu informacji w lutym 1484 r. o ciężkim stanie syna przerwał obrady i powrócił do Grodna. W obecności ojca Kazimierz zmarł 4 marca 1484 r. Został pochowany w kaplicy św. Kazimierza w katedrze wileńskiej.
Kanonizacja mały|Wizerunek św. Kazimierza na okładce pierwszego Żywota Śmierć młodego księcia wzbudziła w Polsce i na Litwie poruszenie. Pojawiły się sławiące królewicza wypowiedzi i epitafia. Niewątpliwie w staraniach o kanonizację Kazimierza poważną rolę odegrał aspekt polityczny. Chrześcijańska od stu lat Litwa nie miała świętego patrona rodzimego pochodzenia. Możnowładcy litewscy dobrze wspominali królewicza (był ich kandydatem do wielkoksiążęcego stołka).