Twórczość Pierwsze dzieła de Sponde'a utrzymane były w duchu petrarkizmu i poezji dworskiej, ich głównym tematem była wielka, niespełniona miłość. Zbiór tych wierszy, zatytułowanych Miłości (Amours) został opublikowany - razem z innymi mniej znanymi utworami de Sponde'a - w 1597, już po śmierci poety. De Sponde, podobnie jak inni renesansowi literaci, zajmował się również tłumaczeniami, przekładał m.in. Homera na łacinę.
W 1582, po lekturze biblijnych Psalmów, de Sponde przeszedł głęboką przemianę duchową i w swojej poezji poruszał odtąd wyłącznie tematykę religijną. Swoją wcześniejszą twórczość uznał za niewiele wartą; kolejne wiersze zawarł w dwóch tomach - Medytacjach nad Psalmami oraz Próbie kilku wierszy chrześcijańskich (zbiór 12 sonetów) z 1588. W pisanej w tym okresie poezji skupiał się na refleksji nad kruchością i marnością życia ludzkiego (motyw vanitas), podkreślał przemijalność wszystkich ziemskich zjawisk oraz niepewność losu człowieka oraz zwracał się do Boga o wsparcie duchowe. Pisał sonety, pieśni, elegie oraz dłuższe poematy.