Prototyp wojskowa został oblatany w 1939 roku, a już w roku następnym pierwsze egzemplarze samolotu dotarły do jednostek. Początkowo produkcja postępowała wolno, w chwili przystąpienia Włoch do II wojny światowej Regia Aeronautica dysponowała zaledwie 12 maszynami. W lutym 1940 roku oblatano prototyp wersji bombowej. Ponieważ był to wówczas jedyny włoski samolot zdolny do przeprowadzania bombardowań strategicznych, pierwsze bombowce trafiły na wyposażenie lotnictwa jeszcze w tym samym roku.
Pierwsze zadania transportowych SM.82 polegały na transporcie ludzi i zaopatrzenia dla wojsk włoskich w Afryce Północnej, a następnie jako poszukiwane samoloty transportowe były używane na wszystkich frontach II wojny światowej z wyjątkiem frontu wschodniego ze względu na trudne warunki klimatyczne (Savoia-Marchetti SM.82 były bardzo wrażliwe na niskie temperatury).
Od połowy 1940 roku bombowce włoskie, w tym SM.82, zostały wykorzystane do przeprowadzenia nalotów na Gibraltar. Działania te, prowadzone przez niewielkie grupy samolotów, miały wydźwięk bardziej propagandowy niż strategiczny i nie spowodowały większych zniszczeń w brytyjskiej kolonii.