Mitsunari był przywódcą grupy biurokratów Hideyoshiego, znanym z surowego charakteru. Miał licznych przyjaciół i sojuszników, ale pozostawał w konflikcie z wieloma daimyō, m.in. z krewnym Hideyoshiego, Masanorim Fukushimą. Po śmierci Hideyoshiego, który nosił wówczas tytuł taikō rozdźwięk się pogłębił. Kwestią sporną stało się pytanie, czy Ieyasu Tokugawa nie stanowi zagrożenia dla rządu, którego nominalnym przywódcą był małoletni syn Hideyoshiego, Hideyori.
Narastający konflikt polityczny doprowadził do bitwy pod Sekigaharą w 1600 roku. Mitsunariemu udało się zorganizować armię dowodzoną przez Terumoto Mōri, ale koalicja utworzona przez Ieyasu okazała się potężniejsza i Mitsunari poniósł porażkę.
Po klęsce usiłował uciec, ale został schwytany przez wieśniaków i skazany na ścięcie. Egzekucja została przeprowadzona w Kioto wyjątkowo brutalnymi metodami: zakopano go w ziemi po szyję i zachęcano wieśniaków do odpiłowania mu głowy bambusową piłą. Po egzekucji wystawiono jego głowę na widok publiczny. Mówi się jednak, że kilka dni później głowa zniknęła w tajemniczych okolicznościach.