Siedem z nich weszło do służby operacyjnej w 173a Squadriglia – dywizjonie rozpoznania strategicznego specjalizującym się w działaniach nad Morzem Śródziemnym, stacjonującym na Sycylii. Głównym zadaniem tej jednostki była osłona myśliwska konwojów płynących do Libii oraz prowadzenie rozpoznania wód wokół Malty. Wzięły one między innymi udział w zwalczaniu dużego brytyjskiego konwoju na Maltę w sierpniu 1942 roku (operacja Pedestal).
Pod koniec 1942 roku zaczęto zastępować pozostałe w służbie samoloty CR.25 nowszymi Caproni Ca.314. Wycofane z linii maszyny przesunięto do transportu lotniczego, z powodów bezpieczeństwa (duże zużycie) używając ich głównie do lotów nad lądem. Ostatni egzemplarz seryjny, oznaczony CR.25 D, przebudowano jeszcze w wytwórni na samolot pasażerski dla wysokich dygnitarzy rządu włoskiego i partii faszystowskiej. Latał on najczęściej na trasie z Rzymu do Berlina.
Opis konstrukcji Fiat CR.25 był dwusilnikowym samolotem rozpoznawczo-myśliwskim, o konstrukcji metalowej z częściowo płóciennym pokryciem, klasycznym trójpodporowym podwoziem chowanym w locie, napędzanym dwoma silnikami gwiazdowymi Fiat A.74 R.C.38 o mocy 840 KM każdy.