W 1980 dołączył do obsady trzeciego sezonu programu rozrywkowego Second City Television, do czego przekonał go jego przyjaciel i jedna z gwiazd programu Dave Thomas. Sparodiował w nim między innymi Woody’ego Allena, George’a Carlina, Merva Griffina czy Davida Brinkleya. Wraz z przeniesieniem programu do CBC, Moranis i Thomas zaczęli występować jako duet kanadyjskich braci Boba i Douga McKenzie, który natychmiastowo zyskał olbrzymią popularność i zaowocował nominowanym do Grammy albumem muzycznym Great White North, a także pełnometrażowym filmem Strange Brew. Dla Moranisa była to pierwsza główna rola w karierze filmowej.
Lata 80. okazały się być pasmem sukcesów. Jako aktor pojawił się w takich kultowych produkcjach, jak Pogromcy duchów (1984), Krwiożercza roślina (1986), Kosmiczne jaja (1987) czy Kochanie, zmniejszyłem dzieciaki (1989) i jego dwóch sequelach. W 1990 użyczył głosu głównemu bohaterowi kreskówki Gravedale High. W latach 90. wystąpił m.in. jako Barney Rubble w aktorskiej adaptacji popularnej kreskówki Flintstonowie (1994) czy komedii Zgrywus (1996), która okazała się być box-office'ową klapą.