W 1990 został wybrany jego sekretarzem prasowym, w 1991 wszedł w skład Narodowego Komitetu Wykonawczego (National Executive Committee), a w 1992 został szefem Departamentu Planowania Gospodarczego ANC.
W 1994 Trevor Manuel wszedł w skład Zgromadzenia Narodowego. Od 1994 do 3 kwietnia 1996 zajmował stanowisko ministra handlu i przemysłu w gabinecie prezydenta Nelsona Mandeli. W 1994 w czasie Światowego Forum Ekonomicznego został uhonorowany tytułem "Global Leader for Tomorrow".
thumb|left|250px|Manuel (z lewej) w czasie Światowego Forum Ekonomicznego, styczeń 2009. 4 kwietnia 1996 Manuel objął funkcję ministra finansów w rządzie prezydenta Mandeli. Stanowisko zachował również w gabinecie prezydenta Thabo Mbekiego oraz Kgalemy Motlanthego. 23 września 2008 Manuel zrezygnował z funkcji ministra finansów razem z większością gabinetu, po rezygnacji ze stanowiska prezydenta przez Mbekiego"Confusion rattles markets", IOL, 23 września 2008.. Znalazł się jednak ponownie w gabinecie, w rządzie jego następcy, Kgalemy Motlanthe"SA's new Cabinet", IOL, 25 września 2008..