W tym samym roku objął stanowisko regionalnego koordynatora Forza Italia. W 2006 z listy FI oraz w 2008 i w 2013 z listy Ludu Wolności uzyskiwał mandat posła do Izby Deputowanych XV, XVI i XVII kadencji. 8 maja 2008 Silvio Berlusconi powierzył mu tekę ministra do spraw regionalnych w swoim czwartym rządzie. Funkcję tę pełnił do 16 listopada 2011. W 2014 z ramienia reaktywowanej Forza Italia ponownie wybrany do Europarlamentu.
W 2015 stanął na czele nowo powołanej prawicowej partii pod nazwą Conservatori e Riformisti. W 2017 na bazie m.in. tej formacji powołał ugrupowanie Direzione Italia. W 2019 utrzymał mandat eurodeputowanego na IX kadencję, kandydując z listy partii Bracia Włosi (gdy Giorgia Meloni zrezygnowała z jego objęcia). Powołany następnie na współprzewodniczącego Europejskich Konserwatystów i Reformatorów.
W 2022 ponownie wybrany do niższej izby włoskiego parlamentu. 22 października tegoż roku został ministrem bez teki w rządzie Giorgii Meloni, powierzono mu sprawy europejskie, spójności terytorialnej oraz planu odbudowy gospodarczej (PNRR), w listopadzie tegoż roku również kwestie regionów południowych.