Trójnawowa, gotycka bazylika została zaprojektowana na planie krzyża egipskiego (w kształcie litery T). Nawy oddzielają od siebie rzędy ośmiobocznych filarów połączonych zaostrzonymi łukami arkad. W konstrukcji dachu nawy głównej zastosowano otwartą więźbę związaną. Całą posadzkę przykrywają kamienne płyty nagrobne. Na przedłużeniu nawy głównej znajduje się Główna Kaplica Capella Maggiore z freskami przedstawiającymi legendę o św. Krzyżu, namalowanymi przez Agnola Gaddiego w 1380. Nad poliptykiem z Madonną i świętymi wykonanym według projektu Nicola Geriniego umieszczony został krucyfiks według szkoły Giotta. Do nawy poprzecznej przylegają liczne kaplice. Wśród nich:
kaplica Castellanich - znajduje się w niej grobowiec polskiego malarza Michała Bogoria-Skotnickiego (1775-1808), wykonany przez Stefano Ricciego, oraz również arystokraty, polityka (posła na Sejm Czteroletni) i kompozytora, księcia Michała Kleofasa Ogińskiego (1765-1833). W drugim krużganku znajduje się tablica nagrobna Aleksandry Moszczeńskiej, zmarłej w wieku 22 lat w 1838 roku, ukochanej Juliusza Słowackiego.