W 1719 roku parafię i kościół przejęło Zgromadzenie Misji św. Wincentego a Paulo. Misjonarze rozpoczęli rozbudowę całego zespołu oraz gruntowną modernizację kościoła. W latach 1719–1727 wzniesiono klasztor według projektu Karola Antoniego Baya, a pracami kierował Wincenty Rachetti.
Około 1725 roku powstało murowane ogrodzenie zespołu wraz z dzwonnicami. W 1737 roku przebudowano zachodnią fasadę kościoła i dobudowano dwa przedsionki po bokach wieży. Przekształcenia te nadały fasadzie późnobarokową formę, zasadniczo odmienną od pierwotnego XVII-wiecznego wyglądu świątyni.
W 1754 roku kościół został uszkodzony przez pożar. W trakcie odbudowy odtworzono m.in. zniszczone sklepienia naw bocznych.
W drugiej połowie XVIII wieku kontynuowano modernizację świątyni. W 1780 roku wykonano nowy chór muzyczny i przebudowano organy. Kościół stanowił wówczas centralny element rozbudowanego zespołu misjonarskiego obejmującego również klasztor, zabudowania gospodarcze, dzwonnice i ogrodzony teren przykościelny.
W 1832 roku, w ramach represji władz rosyjskich po powstaniu listopadowym, dom Zgromadzenia Misji w Siemiatyczach został skasowany.