Służył jako wicekanclerz rodzinnej archidiecezji. W latach 1985–1989 i 1994–1997 był rektorem seminarium Św. Józefa, a między 1990 a 1994 rektorem Papieskiego Kolegium Północnoamerykańskiego w Rzymie.
6 lutego 1996 otrzymał nominację na biskupa pomocniczego Nowego Jorku ze stolicą tytularną Thizica. Sakry udzielił mu 25 maja kardynał John Joseph O’Connor. 7 kwietnia następnego roku został koadiutorem arcybiskupa polowego amerykańskiej armii. Sukcesję przejął cztery miesiące później. 7 marca 1998 zrezygnował ze swej stolicy tytularnej. 12 lipca 2007 papież Benedykt XVI mianował go następcą kardynała Keelera w Baltimore. Stał się jednocześnie honorowym prymasem USA. Ingres odbył się 1 października tego samego roku. Uczestniczyło w nim ośmiu kardynałów i wielu biskupów.
29 sierpnia 2011 zastąpił kardynała Foleya na stanowisku wielkiego mistrza Zakonu Rycerskiego Grobu Bożego w Jerozolimie. 6 stycznia 2012 ogłoszona została jego kreacja kardynalska, której papież Benedykt XVI dokonał oficjalnie na konsystorzu w dniu 18 lutego 2012. Brał udział w konklawe 2013, które wybrało papieża Franciszka. 8 grudnia 2019 papież przyjął jego rezygnację.