W 1 połowie XIII wieku całą Pomezanię opanowali Prusowie, wypierając zamieszkującą ją wcześniej na północy i południu tej krainy ludność słowiańską. Przypuszczalnie centrum osadniczym Pomezanii był gród w Starym Dzierzgoniu. Na południu Pomezanii znajdowały się ziemie: Resia, Resla, Resya lub Rezija (w rejonie Prabut i jeziora Dzierzgoń), Geria, Prezla, Rudencz, Komor, Pobuz, Loypicz, Lingwar lub Lynguar, Alyem i Pasulōwō, Posolua lub Posoloua, ciągnąca się na północ być może aż do okolic Starego Pola, która była we wczesnym średniowieczu zamieszkiwany przez ludność słowiańską.
Pomezania to jeden z pierwszych terenów podbitych przez Zakon krzyżacki. W czasie I powstania pruskiego Pomezanowie walczyli przeciwko Zakonowi, natomiast podczas II powstania nie przyszli powstańcom z pomocą. Zachowali język i obyczaje, co umożliwiło w XVI wieku sporządzenie słownika języka pruskiego i katechizmu pruskiego („Enchiridion Pruski”). Pomezania jako pierwsza kraina pruska uległa osadnictwu niemieckiemu i polskiemu po podboju krzyżackim w XIII wieku. 28 lipca 1243 r. teren Pomezanii wszedł w skład diecezji pomezańskiej, jednej z czterech diecezji pruskich utworzonych decyzją legata papieskiego Wilhelma z Modeny. Obejmowała ona nie tylko samą Pomezanię, ale większość Prus Górnych leżących między Warmią a ziemią chełmińską.