Lata dwudzieste Jego ojciec był przemysłowcem. Gründgens debiutował na scenie w 1918 r. Jego kariera artystyczna rozpoczęła się w prowincjonalnych teatrach Kilonii i Halberstadt. Następnie występował jako aktor i reżyser w hamburskim teatrze Kammerspiele i ostatecznie w Berlinie. Debiut reżyserski Gründgensa nastąpił w 1925 sztuką Anja i Estera Klausa Manna, swojego wielbiciela z tamtych lat. W sierpniu 1926 Gründgens ożenił się z jego siostrą, Eriką. Państwo młodzi zamieszkali w Hamburgu. Pod koniec lat dwudziestych, już po rozwodzie z Eriką, który nastąpił w 1929 r., Gründgens pracował w Teatrze Niemieckim (niem. Deutsches Theater) w Berlinie jako aktor i reżyser oraz współpracownik Maxa Reinhardta. Występował również w kabaretach i grał w filmie. W 1932 r. został dyrektorem (intendentem) berlińskiego Teatru Państwowego. W tym też roku wystąpił po raz pierwszy w teatrze w roli swego życia – jako Mefisto w Fauście Goethego, którą to rolę powtarzał jeszcze kilkakrotnie w swoim życiu. W tym okresie, jak wielu ówczesnych intelektualistów niemieckich, wykazywał sympatie lewicowe, wyrazem czego było snucie planów utworzenia „teatru rewolucyjnego”.