W konsekwencji 27 lipca 2011 odszedł z rządu.
28 kwietnia 2013 objął stanowisko wicepremiera i ministra spraw wewnętrznych w koalicyjnym rządzie Enrica Letty.
Angelino Alfano sprzeciwił się żądaniom wyjścia z koalicji, które deklarował Silvio Berlusconi. Nie przystąpił też do nowo powołanej przez byłego premiera (w miejsce Ludu Wolności) partii Forza Italia. W listopadzie 2013 (dzień przed rozwiązaniem PdL) wraz ze swoimi zwolennikami (w tym wszystkimi ministrami ze swojego ugrupowania) powołał nową formację polityczną pod nazwą Nowa Centroprawica.
W powołanym 22 lutego 2014 rządzie Mattea Renziego pozostał ministrem spraw wewnętrznych, ale nie zachował stanowiska wicepremiera. 12 grudnia 2016 w nowo utworzonym gabinecie Paola Gentiloniego przeszedł na stanowisko ministra spraw zagranicznych.
18 marca 2017 NCD została rozwiązana. Tego samego dnia jej działacze powołali nowe ugrupowanie pod nazwą Alternativa Popolare, a Angelino Alfano został przewodniczącym tej formacji. W grudniu 2017 ogłosił, że nie wystartuje w kolejnych wyborach parlamentarnych. Od 1 stycznia do 1 czerwca 2018 pełnił funkcję przewodniczącego OBWE.