Drugi rejs bojowy U-754 na swój drugi rejs bojowy wypłynął 7 marca 1942 roku (zobacz trasę). Zatopił na nim 7 statków o łącznej pojemności 31 578 BRT oraz uszkodził 1 o pojemności 490 BRT.

23 marca o 15:41 trafił on marudera z konwoju HX-181, brytyjski zbiornikowiec „British Prudence” (8620 BRT) na pozycji . Tankowiec wiózł do Clyde 12 000 ton oleju napędowego. Zginęły 3 osoby, 47 uratowano.

31 marca o 8:08 U-754 zaatakował z broni pokładowej amerykański parowy nieuzbrojony holownik „Menominee” (441 BRT), ciągnący trzy barki z Norfolk do Stamford. Holownik zwolnił barki, przyspieszając z 5 do 11 węzłów, jednak zatonął po 4 trafieniu (pozycja:). Większość członków załogi zdołała opuścić tonącą jednostkę, ale tylko dwójce udało się dotrzeć do tratwy ratunkowej – jedynie oni ocaleli. 16 osób zginęło. U-Boot wrócił do barek i ostrzelał je, topiąc „Allegheny” (914 BRT) wiozącą 1448 ton węgla, „Barnegat” (914 BRT) z ładunkiem 1511 ton węgla oraz uszkodził „Ontario” (490 BRT), która nie chciała zatonąć ze względu na ładunek drewna. W każdej z nich znajdowało się 3 członków załogi;