W 1998 opuścił centrystów, decydując się na wsparcie lewicowego rządu Massima D’Alemy. Wkrótce utworzył własną partię chadecką, z którą w 1999 przystąpił do Unii Demokratów na rzecz Republiki (ugrupowania, na czele której stanął były prezydent Francesco Cossiga). Kiedy nowa formacja rozpadła się już po około pół roku Clemente Mastella stanął na czele ugrupowania Popolari-UDEUR. W latach 1999–2004 sprawował mandat posła do Parlamentu Europejskiego V kadencji. W 2000 był świadkiem na ślubie Francesca Campanelliego, znanego z przygotowania fałszywych dokumentów lekarskich dla Bernarda Provenzano, szefa organizacji mafijnej.
W wyborach w 2006 w ramach centrolewicowego bloku L’Unione został senatorem XV kadencji. W drugim gabinecie Romano Prodiego objął tekę ministra sprawiedliwości. Ustąpił z tego stanowiska na początku 2008, gdy ujawniono, iż razem z żoną znalazł się wśród osób zamieszanych w skandal korupcyjny w publicznej służbie zdrowia w regionie Kampania.