W 4. sezonie znów się rozchodzą. Wtedy Derek zaczyna spotykać się z pielęgniarką, Rose. Następnie, rozpoczyna badania kliniczne, wspólnie z Grey. Niestety, wszyscy pacjenci, z wyjątkiem ostatniego, umierają. Na końcu 4. sezonu ponownie schodzi się z Meredith.
W 5. sezonie trafia na okładkę pisma medycznego, a w tytule artykułu jest napisane „Metoda Shepherda”. Meredith jest na niego zła za pominięcie jej pracy. Derek w ramach przeprosin daje jej nerkę w słoiku. Wkrótce potem uświadamia sobie, że więcej jego pacjentów umiera niż udaje mu się uratować, więc postanawia odejść z pracy. Wcześniej jednak planuje zaręczyny z Meredith i wdaje się w bójkę ze Sloanem. Wraca do pracy, gdy dowiaduje się, że Izzie Stevens ma guzy mózgu oraz żeni się z Meredith (spisują umowę na samoprzylepnej karteczce).
W 6. sezonie zostaje szefem oddziału chirurgii. Jest nieco zawiedziony nowym stanowiskiem, gdyż więcej musi robić w papierach niż operować. W finale sezonu 6. zostaje postrzelony w klatkę piersiową przez Gary’ego Clarka (który obwinia Shepherda o śmierć żony), ale zostaje uratowany – operację przeprowadza Cristina Yang, w asyście Jacksona Avery’ego. Z powodu stresu związanego z postrzałem Shepherda, Meredith traci ich wspólne dziecko.