Do roku 1920 Stettinius uczęszczał do Pomfret School. O wyższe wykształcenie starał się na Uniwersytecie w Wirginii, który ukończył w roku 1924 bez stopnia naukowego. 15 maja 1926 Stettinius poślubił Virginię Gordon Wallace, wywodzącą się z zamożnej rodziny z Richmond. W tym samym roku został zastępcą Johna Lee Pratta, wiceprezesa spółki General Motors. W roku 1931 zastąpił Pratta na stanowisku wiceprezesa. W General Motors zajmował się opracowaniem programem zasiłków dla bezrobotnych. Dzięki temu nawiązał kontakt z Franklinem Delano Rooseveltem, dla którego przejściowo pracował w Administracji Narodowej Odnowy (National Recovery Administration). W roku 1934 przeniósł się do koncernu US Steel, gdzie miał zostać jednym z wyższych zarządców. Gdy Roosevelta wybrano na prezydenta USA, Stettinius otrzymał propozycję wstąpienia do rządu w charakterze kierownika Biura Zarządzania Produkcją (Office of Production Management). Dwa lata później został koordynatorem pomocy dla państw alianckich w ramach układu Lend-lease. Stanowisko to utrzymał do roku 1943, gdy objął urząd podsekretarza stanu.