W 1669 r. Andrzej Potocki ufundował parafię rzymskokatolicka w Łyścu. Osiedlili się tu także ormiańscy uciekinierzy z Podola, zajętego w 1672 r. przez Turcję. Ok. 1728 r. powstała parafia ormiańskokatolicka, która w 1777 r. połączyła się z parafią łacińską. Pierwszy drewniany kościół Łyścu zniszczył pożar w 1779 r. Na jego miejscu zbudowano nowy, który w 1830 r. także spłonął. W latach 1834 ‒ 1853 wzniesiono kolejny, murowany, który stał się wspólnym kościołem parafialnym dwóch obrządków katolickich – ormiańskiego i łacińskiego. Inicjatorami jego budowy był hr. Rudolf Stadion, właściciel Łyśca, oraz proboszcz Dominik Barącz. Kościół ze względu na znajdujące się w nim cudowny Obraz Matki Bożej Łysieckiej stał się miejscem licznych pielgrzymek i uroczystości.
W II Rzeczypospolitej miejscowość była siedzibą gminy wiejskiej Łysiec w powiecie stanisławowskim województwa stanisławowskiego.
W 1921 r. miasteczko liczyło 266 budynków mieszkalnych (zagród) i 1560 mieszkańców, w tym 916 Rusinów, 359 Polaków, 275 Żydów i 10 Niemców. W 1931 r. liczba zagród wzrosła do 375, a mieszkańców do prawie 2 tys. W czasie II wojny światowej nacjonaliści ukraińscy z UPA zamordowali 23 osoby, w tym komendanta miejscowej policji ukraińskiej, który sprzyjał Polakom.