Przy użyciu systemu operacyjnego korzystającego z architektury AMD64 możliwe jest zwiększenie dostępnej pamięci operacyjnej dla pojedynczego 32-bitowego procesu do 4 GiB, bez potrzeby rekompilacji i zmian w kodzie programu.
Adresowanie „RIP-relative”. Rozkazy AMD64 mogą odwoływać się do danych zawartych pod adresami określonymi względem wskaźnika programu ( – ). Zwiększa to efektywność kodu, który został zaprojektowany jako niezależny od miejsca wykonania (tj. miejsca umieszczenia w pamięci operacyjnej) – kod taki używany jest często przez biblioteki uruchomieniowe.
Rozkazy SSE. Architektura AMD64 zawiera zestawy instrukcji SIMD Intela pod nazwą SSE i SSE2. Nowsze implementacje AMD64 (od wersji E) zawierają również instrukcje SSE3. Wszystkie implementacje architektury AMD64 są kompatybilne jednocześnie z zestawami instrukcji MMX, x87 – a w przypadku procesorów AMD również 3DNow! i 3DNow! Enhanced.
NX-bit. Bit ten ( – ) jest odpowiedzialny za włączenie/wyłączenie zabezpieczenia obszaru pamięci operacyjnej przed traktowaniem go przez procesor jako zbioru instrukcji do wykonania (z reguły zarządzanie pamięcią operacyjną powierza się systemowi operacyjnemu).