Następnie przerzucił swe siły do Macedonii zajmując Kastorię i Prilep.
Schyłek panowania mały|237x237px|Jan IV Laskaris Przejściowe niepowodzenia w Epirze Teodor II przypisał zajmującym wysokie stanowiska w armii możnowładcom nicejskim, doprowadzając do eskalacji konfliktu z tą grupą społeczną. Wytaczając liczne procesy przedstawicielom możnowładztwa i stosując wobec nich surowe kary, zacięty i chorobliwie drażliwy cesarz doprowadził do konfliktu, który w konsekwencji doprowadził do upadku dynastii Laskarysów. Teodor II zmarł w wyniku ataku epilepsji w sierpniu 1258 roku, w 36 roku życia, pozostawiając tron siedmioletniemu synowi Janowi IV. Przed śmiercią wyznaczył regentem swego przyjaciela Jerzego Muzalona, nie zważając na zażartą nienawiść do niego arystokracji nicejskiej. Chcąc zapewnić stabilność jego rządom, wymógł na możnowładcach z Michałem Paleologiem na czele, przysięgę posłuszeństwa. W dziewiątym dniu od śmierci Teodora II, podczas mszy żałobnej za duszę cesarza, Jerzy Muzalon i jego bracia zostali napadnięci i zamordowani u stóp ołtarza.