Służył jako naczelny inżynier Departamentu Nowego Meksyku w latach 1851–1853, a pozostałe lata przed wybuchem wojny secesyjnej spędził, wytyczając szlak dla linii „Pacific Railroad”.
Wojna secesyjna Gdy Abraham Lincoln został wybrany prezydentem Stanów Zjednoczonych, Pope został – jako jeden z czterech oficerów – wyznaczony do eskortowania prezydenta elekta do Waszyngtonu. Złożył Lincolnowi propozycję zostania u jego boku jako doradca, ale 14 czerwca 1861 roku został mianowany generałem brygadierem formacji ochotniczych i skierowany do Illinois z zadaniem zaciągu ochotników.
Na początku wojny Pope zmusił siły konfederatów dowodzonych przez Sterlinga Price’a do wycofania się na południe, przy czym 18 grudnia wziął 1200 jeńców w mało znaczącym starciu pod Blackwater w Missouri. Gen. mjr Henry W. Halleck mianował go 23 lutego 1862 roku dowódcą „Armii Missisipi”. Na czele 25 000 żołnierzy miał usunąć postawione przez konfederatów w nurcie Missisipi zapory. Dokonał zaskakującego konfederatów zagonu na New Madrid, Missouri i zdobył je 14 marca. Następnie przeprowadził kampanię mającą na celu zdobycie wyspy nr. 10, silnie ufortyfikowanego posterunku obsadzonego przez 12 000 żołnierzy z 58 działami. Saperzy Pope’a przekopali kanał, który pozwolił kanonierkom kpt. Andrew H.