Tylko wyjątkowo są to duże delecje.

Najczęstsza mutacja odpowiada za blisko 70% przypadków choroby i oznaczana jest jako ΔF508 (lub F508del); uszkodzenie genu w tym miejscu prawdopodobnie determinuje ciężki przebieg choroby. Mutacja ta polega na delecji trzech nukleotydów, co powoduje usunięcie fenyloalaniny z sekwencji aminokwasowej białka. Tak zmienione białko jest rozpoznawane przez mechanizmy naprawcze komórki i degradowane.

Białko CFTR u około 10% chorych jest znacznie skrócone. Jedną z tego typu mutacji jest W1282X. Polega ona na mutacji nonsensownej w pozycji 1282 (kodon dla tryptofanu zostaje zastąpiony kodonem stop). Ta mutacja odpowiada za prawie 40% przypadków choroby u Żydów.

Kanał chlorkowy tworzony przez białko CFTR u około 5% chorych jest całkowicie zamknięty. Jedną z tego typu mutacji jest G551D.

Inne mutacje, np. p.R117H, p.R334W i p.R347P, odpowiadają za łagodniejszy przebieg choroby. W Europie Wschodniej i Środkowej, także w Polsce, spotykana jest mutacja Δ21 (duża delecja 21800 par zasad), prawie w ogóle niespotykana w innych populacjach.