Początkowo chciał przenieść się do Rzymu, jednak na prośby kardynałów, postanowił pozostać w Awinionie. Na początku pontyfikatu zreformował administrację kościelną: zwiększył zakres prowizji papieskich, zakazał posiadania więcej niż dwóch beneficjów, podzielił większe diecezje na mniejsze, wprowadził nakaz płacenia annatów i zreorganizował kurię.
W 1317 ogłosił bullę Spondent quas non exhibent divitias wymierzoną w alchemików.
W 1326 lub 1327 w bulli Super illius specula dał inkwizytorom prawo ścigania sprawców praktyk magicznych jako heretyków.
Papież popadł w konflikt z franciszkanami, w wyniku czego doszło do schizmy i nałożenia ekskomuniki na generała zakonu, Michała z Ceseny, który uciekł na dwór króla niemieckiego. Wkrótce potem powstał spór pomiędzy królem Niemiec Ludwikiem IV a księciem Austrii Fryderykiem III o koronę niemiecką. Wprawdzie w 1322 roku Ludwik pokonał Fryderyka, ale papież nie chciał go uznać królem. Rok później Jan ekskomunikował Ludwika, co spowodowało potępienie papieża przez Ludwika i koronowanie się na cesarza w 1328 roku. Król nakazał także wybrać na antypapieża Pietro Rainalducciego, który jako Mikołaj V utrzymał się w Rzymie tylko przez 2 lata.