Jednak grupa wkrótce się rozpadła. Następne poważniejsze muzyczne doświadczenia Nicko to: dołączenie w 1975 roku do zespołu Streetwalkers i później (w 1980 roku), do francuskiej formacji rockowej Trust.
Grając w Trust, spotkał się z Iron Maiden w 1981 roku, na trasie promującej ich drugą płytę, Killers. Wtedy właśnie poznał członków zespołu. Wkrótce, w grudniu 1982 roku sam do nich dołączył, zastępując Clive’a Burra. Po latach McBrain jest uznawany za jednego z członków tzw. "Złotego Składu Iron Maiden", którego działalność przypadała na okres 1983 – 1989 oraz 1999 – 2024.
Pierwszą płytą Nicka nagraną w Iron Maiden, było "Piece of Mind". Do tej pory nagrał z nimi 13 albumów studyjnych, z których niemal każdy odniósł międzynarodowy sukces i sprzedał się w wielomilionowym nakładzie. Jego żywiołowość i energia zjednały mu wielu fanów. Ponadto, podobnie jak Bruce Dickinson, wokalista grupy Iron Maiden, Nicko jest wykwalifikowanym pilotem.