Rozwojowi miasta sprzyjało korzystne położenie na skrzyżowaniu szlaków karawan handlowych. Około 520 p.n.e. na terenie Gazy powstały greckie faktorie. Głównymi towarami handlu były: kadzidło, lecznicza mira, grecka porcelana i bite monety (z 380 p.n.e. pochodzą odnalezione monety bite na wzór ateńskich).
Okresy hellenistyczny i machabejski (IV–I w. p.n.e.) W 332 p.n.e. macedoński król Aleksander Wielki po zdobyciu Gazy dokonał masakry ludności, a ocalałe kobiety i dzieci uczynił niewolnikami. Miasto stało się kolonią grecką zamieszkaną w większości przez Beduinów. Po śmierci Aleksandra Wielkiego, w wyniku wojen diadochów rejon Gazy znalazł się pod panowaniem dynastii Ptolemeuszy, którzy kontrolowali Egipt i Judeę. Dążąc do podbicia terenów dzisiejszej Syrii i Libanu, Ptolemeusz stoczył w 321 p.n.e. bitwę pod Gazą, w której pokonał Seleucydów (w bitwie wzięły udział słonie bojowe). W wyniku serii kolejnych wojen, w 198 p.n.e. Gaza przeszła w ręce Seleucydów. W państwie Seleucydów znajdowały się ważniejsze kraje Bliskiego i Środkowego Wschodu: Syria, Mezopotamia, Persja oraz dolina Indusu.