Niezwłocznie po ukończeniu szkoły w 1844 rozpoczął praktykę medycyny, zgodnie z żądaniem ojca. Jednakże jeszcze w tym samym roku znalazł możliwość dalszego rozwijania swoich zainteresowań medycznymi procedurami dochodzeniowymi i został asystentem Goddarda, a następnie asystował Williamowi Hornerowi, profesorowi anatomii w University of Pennsylvania w prosektorium. Leidy pracował również krótko w laboratorium chemicznym profesora Roberta Hare'a oraz z dr. Jamesem B. Rogersem we Franklin Institute. W 1845 sporządził rysunki ślimaków do książki o północnoamerykańskich mięczakach, napisanej przez Amosa Binneya pod redakcją Augustusa A. Golda. Publikacja książki w 1851 przyniosła mu natychmiastowe uznanie i członkostwo w Boston Society of Natural History and Philadelphia's Academy of Natural Sciences. W zaledwie trzy lata po uzyskaniu tytułu Doktora Medycyny Leidy całkowicie porzucił medyczną praktykę, by zająć się badaniem żywych organizmów.