Podczas sezonu każdy z zespołów ligi rozgrywa 17 meczów w przeciągu 18 tygodni – zazwyczaj w okresie od września do grudnia. Po zakończeniu sezonu następuje faza rozgrywek play-off, w której uczestniczy po 7 najlepszych zespołów w obu konferencjach: czterech zwycięzców dywizji oraz trzy drużyny niezwycięskie (tzw. dzikie karty) z najlepszym dorobkiem punktowym w danej konferencji. Faza kończy się zwycięstwem jednej z drużyn, która staje się mistrzem swojej konferencji i awansuje do finału ligi, Super Bowl, w którym mierzy się z mistrzem drugiej konferencji. Super Bowl rozgrywa się na uprzednio wybranym obiekcie – zazwyczaj jest to stadion jednej z drużyn ligi. Tydzień przed finałem, odbywa się Pro Bowl, mecz gwiazd obu konferencji.
Drużyny W lidze NFL grają łącznie 32 zespoły, które podzielone są na dwie konferencje: American Football Conference i National Football Conference. W każdej konferencji jest po 16 drużyn, które podzielone są jeszcze na cztery dywizje (Wschodnia, Północna, Południowa i Zachodnia) po cztery drużyny każda.