Na przełomie XVI i XVII wieku nastąpił największy rozwój dzielnicy. W tym czasie gmina żydowska uzyskała szereg przywilejów królewskich, m.in. na budowę nowej murowanej synagogi oraz szpitala. W 1518 z inicjatywy Szaloma Szachny otworzono tam jesziwę. W 1523 lubelscy Żydzi uzyskali równe z chrześcijanami prawa i przywileje. Kupcy żydowscy zaczęli się bogacić w szybkim tempie, dlatego kupcy chrześcijańscy uzyskali od króla Zygmunta Starego przywilej De non tolerandis Judaeis.
Około 1541 założono cmentarz, później nazwany starym. W 1547 z inicjatywy Chaima Szwarca założono pierwszą w Lublinie drukarnię hebrajską. Drugą drukarnię założono w 1578 przez Kalonimusa, syna Mordehaja Jaffe. Jednym z największych dokonań gminy żydowskiej w tym czasie było wzniesienie w 1567 jesziwy oraz Wielkiej Synagogi, nazwanej później synagogą Maharszala. W 1568 w dzielnicy żydowskiej mieszkało około 500 osób. W tym samym roku dzielnica otrzymała przywilej De non tolerandis Christianis. W 1581 powstał, działający do 1764, Sejm Czterech Ziem (hebr. Waad Arba Aracot). W 1602 w Lublinie żyło około 2000 Żydów. W 1616 wybudowano kolejną synagogę.