Od tego momentu zaczyna się okres samodzielnych rządów Jana V. Przez ten czas starał się pozyskać pomoc z Zachodu przeciwko Turkom osmańskim. Jednak jego panowanie charakteryzowało się coraz większym rozpadem imperium. Przyczyniła się do tego najpierw opisana wyżej wojna domowa z Kantakuzenami: Janem VI oraz jego synem Mateuszem Kantakuzenem; a potem rewolta jego syna Andronika IV i wreszcie najazdy Turków. Nie dbano o gospodarkę Cesarstwa i korzystano z obcych, najemnych armii, co gorsza tureckich. Oddano Genueńczykom wyspy Chios i Lesbos.
W 1359 Osmanowie próbowali zdobyć Konstantynopol. Potem przeszli przez Bosfor i zajęli Adrianopol, który przemianowali na Edirne i tam ustanowili swoją nową stolicę. W 1362 roku, po klęsce w bitwie pod Adrianopolem, Jan V uzależnił się od Ottomanów. Udał się w podróż po Europie, ale bezskutecznie. Wracając został zatrzymany w Wenecji przez wierzycieli. Wystąpił o pomoc do swoich synów: Andronika i Manuela. Andronik odmówił wykupienia ojca z rąk wierzycieli, a zrobił to młodszy Manuel. Dlatego też Jan V po powrocie do kraju pozbawił Andronika tronu i wyznaczył na następcę Manuela.