Od tego czasu ten klan nie stanowił już większego zagrożenia dla Nobunagi.
Kolejnym przeciwnikiem był ród Mōri, który kontrolował 10 prowincji na zachodzie Honsiu. Walczyły z nim wojska Nobunagi pod wodzą Hideyoshiego i Mitsuhide Akechiego. Nie zdołały jednak pokonać armii daimyō Motonariego Mōri. Mitsuhide okazał się zdrajcą. W czerwcu 1582 r. upozorował wymarsz swoich wojsk z Kioto, a następnie przystąpił do oblężenia Nobunagi, który pozostał w Honnō-ji jedynie ze stu żołnierzami. 21 czerwca Nobunaga, otoczony i bez szans na ucieczkę, popełnił rytualne samobójstwo (seppuku). Wkrótce po nim Mitsuhide zmusił do samobójstwa syna Nobunagi - Odę Nobutadę - a następnie usiłował pozyskać dla swojej sprawy daimyō podległych Nobunadze sądząc, że Hideyoshi będzie zbyt uwikłany w walki na zachodzie, by zwrócić się przeciwko niemu. Nie docenił go jednak - korzystając ze swoich słynnych zdolności dyplomatycznych Hideyoshi zawarł układ z klanem Mōri i forsownym marszem powrócił niezwłocznie do Yamashiro, gdzie rozprawił się z siłami Mitsuhide Akechiego w bitwie pod Yamazaki.