Kariera W 2001 trafił do sitcomu The WB Luz we dwóch (Off Centre) z Eddie Kaye Thomasem. W 2002 zadebiutował na Broadwayu jako Benjamin Braddock w wersji scenicznej dramatu Absolwent wg powieści Charlesa Webba, zastępując Jasona Biggsa, u boku Kathleen Turner i Alicii Silverstone. W 2004 wystąpił w podwójnej roli Sama Arlena i młodego Sandy w The Paris Letter w Kirk Douglas Theater z Neilem Patrickiem Harrisem. Stał się rozpoznawalny jako Ted Mosby w sitcomie CBS Jak poznałem waszą matkę (How I Met Your Mother, 2005–2014).
W lipcu 2008 wystąpił w premierowym spektaklu Finks, w 2011 jako Georg Nowack w musicalu She Loves Me z muzyką Jerry’ego Bocka i librettem Sheldona Harnicka. W nominowanej do Tony Award sztuce Disgraced (2014–2015) na scenie Lyceum Theatre wcielił się w rolę Isaaca.
W październiku 2016 wspólnie z australijskim muzykiem Benem Lee nagrał debiutancki album studyjny, zatytułowany Love songs for God & Women, który został wydany w 2019 pod szyldem Radnor & Lee.