Pierwsza wzmianka jako o zakonie militarnym pochodzi z 1154 r.

Przez pierwsze ok. 20 lat zakon był częścią zakonu joannitów. Usamodzielnił się w 1120, gdy Boyand Roger, dotychczasowy rektor szpitala joannitów, po zachorowaniu na trąd został mianowany mistrzem świętego Łazarza. Następny wielki mistrz – wcześniej także zwierzchnik joannitów – bł. Rajmund du Puy przyjął prosty, zielony krzyż jako znak i godło lazarytów. Krzyż stał się symbolem ich posłannictwa, poświęcenia dla Chrystusa, zieleń zaś stała się tradycyjnym kolorem ich posługi szpitalnej. Lazaryci byli w średniowieczu jedyną organizacją zajmującą się opieką nad trędowatymi. Od nazwy zakonu pochodzi słowo lazaret i lazarium.

Średniowiecze Rycerze Świętego Łazarza wsławili się w krwawych i słynnych bitwach pod Montgisard (1177), Hittinem (1187) czy Gazą (1244), jak i podczas obrony Jerozolimy, Akki, zamków Khirbet el Zeita i Medjel el Djemeriayh. Utworzyli własną flotę, kontrolującą obszar między Akką a innymi chrześcijańskimi portami Morza Śródziemnego, gdzie mieli swoje instytucje. W 1255 papież Aleksander IV zatwierdził im regułę świętego Augustyna. W 1265 papież nakazał przejście wszystkich samodzielnych leprozoriów pod władzę lazarytów, oraz nadał in perpetuum przywilej samodzielnego wybierania wielkiego mistrza, z którego zakon korzysta do dziś.