19 stycznia 1626 został mianowany tytularnym patriarchą Antiochii, a w maju t.r. nuncjuszem w Hiszpanii. 30 sierpnia 1627 papież Urban VIII kreował nuncjusza Pamphiliego kardynałem (w sekretnym trybie in pectore), ujawniając nominację w listopadzie 1629. Otrzymał czerwony kapelusz i kościół tytularny S. Eusebio po powrocie z Hiszpanii, na konsystorzu 12 sierpnia 1630.
Pamphili jako kardynał zasiadał w sześciu stałych kongregacjach Kurii Rzymskiej: Kongregacji ds. Soboru Trydenckiego (od 1630, w 1639 został jej prefektem) Kongregacji ds. Kościelnych Immunitetów (od 1630, w 1639 został jej prefektem) Kongregacji Rozkrzewiania Wiary (od 1630) Kongregacji ds. Obrzędów (od 1630) Kongregacji Świętego Oficjum Inkwizycji (od 1642) Kongregacji ds. Ceremoniału (w 1644)
Ponadto od 12 stycznia 1643 do 14 marca 1644 sprawował kadencyjną funkcję kamerlinga Świętego Kolegium Kardynalskiego. Pełnił także urząd protektora zakonu bazylianów (1634) oraz wiceprotektora Królestwa Polskiego (1636).