W 2000 krótko wchodził w skład wileńskiej rady miasta.
Od 2001 pełnił funkcję wicemarszałka Sejmu, kierował także komisją ds. europejskich. Mandat złożył tuż przed upływem kadencji, gdy jego nazwisko pojawiło się wśród kilku innych posłów podejrzewanych przez prokuraturę o przyjmowanie łapówek od jednego z przedsiębiorstw. Vytenis Andriukaitis przegrał kolejne wybory, startując jako niezależny.
Zarzuty pod jego adresem nie zostały potwierdzone. W wyniku wyborów parlamentarnych w 2008 po czteroletniej przerwie powrócił do Sejmu jako kandydat z listy partyjnej LSDP. W 2012 z ramienia tego ugrupowania uzyskał reelekcję na kolejną kadencję.
13 grudnia 2012 rozpoczął urzędowanie jako minister zdrowia w rządzie Algirdasa Butkevičiusa. Na stanowisku tym zastąpił Raimondasa Šukysa. Odszedł z rządu 17 lipca 2014.
W tym samym roku uzyskał nominację (od 1 listopada 2014) na komisarza ds. zdrowia i bezpieczeństwa żywności w Komisji Europejskiej, na czele której stanął Jean-Claude Juncker. W 2019 ponownie ubiegał się o urząd prezydenta;