W 2002 ponownie powierzono jej stanowisko prezesa.
W 2005 Christine Lagarde objęła stanowisko ministra delegowanego ds. handlu zagranicznego w rządzie Dominique’a de Villepin, które zajmowała do 2007. W okresie pełnienia tej funkcji doprowadziła do zmodernizowania sektora handlowego, a także otworzyła nowe rynki zbytu dla francuskich produktów eksportowych. 18 maja 2007 została ministrem rolnictwa w pierwszym rządzie François Fillona. Po wygraniu wyborów parlamentarnych w tym samym roku przez Unię na rzecz Ruchu Ludowego i utworzeniu drugiego gabinetu tego premiera, Christine Lagarde objęła urząd ministra gospodarki, finansów i zatrudnienia. W 2008 z listy UMP uzyskała mandat radnej paryskiej dwunastej dzielnicy.
W trzecim gabinecie François Fillona, który powstał jesienią 2010, została ministrem gospodarki, finansów i przemysłu.