Na początku 1939 mieszkało tutaj 35 procent mieszkańców Lwowa.
Po wybuchu II wojny światowej we wrześniu 1939 lotnictwo niemieckie zbombardowało Zamarstynów, spłonęła m.in. fabryka Baczewskiego. Po agresji ZSRR na Polskę i wkroczeniu do Lwowa Armia Czerwona zamieniła polski zakład karny na więzienie polityczne NKWD. W 1941 po rozpoczęciu wojny radziecko-niemieckiej i wkroczeniu wojsk niemieckich więźniowie zostali zamordowani i pochowani w zbiorowych mogiłach na Cmentarzu Zamarstynowskim, Gestapo zamknęło znaczną część dzielnicy i zorganizowało getto żydowskie liczące 136 tysięcy zatrzymanych. Większość ludności żydowskiej została transportami wywieziona do obozu zagłady w Bełżcu, część zginęła z głodu lub podczas egzekucji na miejscuLvov, Holocaust Encyclopedia, United States Holocaust Memorial Museum. [dostęp 23-10-2008].
W czasie pierwszej okupacji sowieckiej na Zamarstynowie istniało więzienie śledcze KGB, opisane w artykule Represje ZSRR wobec Polaków i obywateli polskich 1939-1946.