W 1721 i 1724 brał udział w konklawe, z racji pełnionych funkcji uchodził za kandydata na papieża. Został wybrany ostatecznie 12 lipca 1730 jako następca Benedykta XIII, po burzliwym, czteromiesięcznym konklawe. W oczach elektorów uchodził za papieża „przejściowego”, w chwili wyboru miał już 78 lat i chorował na podagrę (wkrótce także utracił wzrok). Mimo tego jego pontyfikat – pod imieniem Klemensa XII – trwał niemal 10 lat (dokładnie 9 lat, 6 miesięcy i 25 dni).
Pontyfikat Koronacja nowego papieża miała miejsce 16 lipca 1730. Klemens XII w najważniejszych sprawach musiał posługiwać się swoją prawą ręką – bratankiem Neri Marią Corsinim, którego mianował kardynałem-nepotem. Papież stanął przed problemem kryzysu finansów Państwa Papieskiego, wywołanym przez zaufanego współpracownika jego poprzednika, kardynała Niccolò Coscię. Coscia został skazany na karę więzienia, a Klemens XII dla poprawy finansów ustanowił nowe podatki importowe, przywrócił loterię papieską, ustanowił w Ankonie strefę wolnego handlu. Wprowadził do obiegu banknoty. Działania papieża okazały się nieskuteczne, pod koniec pontyfikatu długi państwa były nawet większe.